1890 yılında İstanbul’un Çengelköy semtinde dünyaya geldi. Babası Miralay Emin Bey, annesi Nimet Hanım’dır. Orta ve lise öğrenimini Beylerbeyi Rüşdiyesi ve Mercan İdadisi’nde yaptı. Öğrencilik döneminde şiirle ilgilendi; edebiyat hocası Celal Sahir Bey’den teşvik gördü. Abdülhak Hamit TARHAN ve Tevfik FİKRET etkisinde şiirler yazdı. 1909’da şiirleri Kehkeşan dergisinde görülmeye başladı. Yalın bir dille aruz vezninde yazdığı “Fırtına ve Kar” adlı şiiri ile tanındı. Yüksek öğrenimine Tıbbiye’de başlayan Orhan Seyfi, bir anestezide fenalaşınca tıp eğitiminden vazgeçip hukuka yöneldi. Darülfünun Hukuk Mektebi’nde öğrenciyken Hıyaban dergisini çıkararak yayıncılığa başladı. Hukuk Mektebi’ni 1914’te tamamladı ve Meclis-i Mebusan'ın Kavanin Kaleminde memurluğa başladı. Bu dönemde Türkçü aydınlarla tanıştı ve çalışmalarını Türkçülük ideali çerçevesinde sürdürdü. Ziya GÖKALP’in uyarılarıyla halkın diline, vezinde ise aruzdan heceye geçti. 1918’de İstanbul’un işgal edilip Meclis-i Mebusan’ın kapanması üzerine gazeteciliğe başladı; bir yandan da öğretmenlik yaptı. Şiir ve yazıları Türk Kadını, Şair, Büyük Mecmua, Servet-i Fünûn, Ümit ve Yarın dergilerinde yayımlandı. Gönülden Sesler beklentilerini karşılamayınca şiiri ikinci plana aldı; bacanağı Yusuf ZİYA ile beraber çıkardıkları Akbaba’da mizah yazarlığını sürdürdü. Papağan ve Yeni Kalem adlı mizah, Resimli Dünya adlı çocuk ve magazin dergileriyle, edebiyat ve sanat içerikli Güneş’i yayımladı; bir süre Karagöz’ün yayım sorumluluğunu üstlendi. 1944’te Ankara’da yapılan bir mitingde öğrenci olaylarıyla ilgili görülerek bakanlık emrine alınan Orhan Seyfi, 1945’te Tasvir’deki yazılarıyla gazeteciliğe döndü. Cumhuriyet ve Ulus gazetelerinde de yazılarına rastlandı. 1946'da Cumhuriyet Halk Partisi'den Zonguldak milletvekili seçildi. 1950’li yıllarda Demokrat Parti’yi destekleyen Zafer ve Havadis gazetelerinde yazılar yazdı. 1960'tan sonra Adalet Partisi'ne girdi. 1 Mart 1962’de Son Havadis gazetesinde günlük yazılar yazmaya başladı ve hayatının sonuna kadar sürdürdü. 1965'te Adalet Partisi’nden İstanbul milletvekili seçildi. 1972’de İstanbul’da hayatını kaybetti.
