1890'da Selânik’e bağlı Usturumca’da varlıklı bir ailenin çocuğu olarak dünyaya geldi. İlköğrenimini doğduğu yerde, orta öğrenimini Selanik ve Edirne’de tamamladıktan sonra bir yıl Edirne İdadisi'ne, sonra Selanik İdadisi'ne devam etti. II. Meşrutiyet’in ilan edildiği dönemde Selanik Hukuk Fakültesi'ne başladı. Osmanlı’nın Selanik’i kaybetmesi üzerine İstanbul’a göç etti. İstanbul’da Yunus Nadi’nin çıkarttığı Tasvir-i Efkar gazetesinde çalıştı. Sonra İstanbul Üniversitesi Hukuk Fakültesi'ne girdi. 1913'te Maarif Bakanlığının eğitim için yurt dışına gönderdiği öğrenciler arasında yer aldı ve Paris Sorbonne Üniversitesinde ünlü sosyolog Emile Durkheim’in öğrencisi oldu. Muhacirin Umum Müdürüğü’nde 2 yıl Aşayir bölümünde çalıştı. 1919-1923 yılları arasında Columbia Üniversitesi Gazetecilik Bölümünde eğitim aldı. Amerika’da gördüğü birçok modern tekniği Türkiye’de uygulayarak Türk gazeteciliğine yeni bir anlayış getirdi ve popüler gazeteciliğin ilk temsilcilerinden oldu. Resimli Hafta’daki bir yazısı sebebiyle Ankara İstiklal Mahkemesi tarafından üç yıl süreyle Sinop’a sürgün edildi. Bir buçuk yıl Sinop’ta kaldı. Yunus NADİ'yle Hayat Ansiklopedisi’ni yayımlarken Son Posta gazetesinin bir yolsuzluk haberinden dolayı tekrar hapse girdi. Bu kez de bir buçuk yıl hapis yattıktan sonra genel aftan yararlanarak hapisten çıktı. Azerbaycan’ının merkezi Bakü’ye yerleşti. Bir süre burada yaşadıktan sonra eşinin ölümünden sonra kızı Yıldız Sertel’in yanına giderek Paris’te yaşamaya başladı. Vatanında ölmek için Türkiye’ye gelen Zekeriya Sertel, Yeşilköy Havaalanı’nda bir gece bekletildikten sonra yurda girmesine izin verilmeyerek sınır dışı edildi. Sertel, yurda dönüşünün engellenmesine karşı Danıştay’da açtığı davayı kazandı. 25 yıllık bir ayrılıktan sonra Türkiye’ye döndü. Kış aylarını geçirmek amacıyla kızının yanına Paris’e giden Zekeriya Sertel, 11 Mart 1980’de Paris’te vefat etti.